Análise da Síndrome do X-frágil

A Síndrome do X Frágil é uma doença rara que acomete menos de 150 mil pessoas por ano no Brasil. Ela é resultado de uma alteração genética no cromossomo sexual X, no gene FMR1, que está presente tanto no homem (1 cromossomo X) quanto na mulher (2 cromossomos X). A alteração completa nesse gene faz com que o corpo não produza uma proteína, FMRP, essencial para as conexões entre as células nervosas (neurônios). Portanto, a doença manifesta um quadro de deficiência intelectual de leve a grave, hiperatividade, atrasos na fala e ansiedade, sendo mais severa e mais incidente em homens.

Essa alteração é resultado de um “erro” no DNA, levando à repetição instável de duas moléculas que compõem o nosso material genético, em uma ordem específica (citosina, guanina, guanina – blocos CGG). Esse erro é passado para as futuras gerações e pode ser cumulativo, especialmente quando a mulher é portadora da pré-mutação. Aprofundando o conceito, há uma classificação dessa condição de acordo com a quantidade de repetições CGG no gene FMR1:

  • De 6 a 54 repetições: nível normal de repetições sem prejuízo para o indivíduo.
  • De 55 a 200 repetições: indica uma pré-mutação do gene FMR1. O indivíduo não manifesta a síndrome do X frágil e produz a proteína FMRP em níveis suficientes para não comprometer o funcionamento cerebral, mas apresenta outros sintomas clínicos.
  • Acima de 200 podendo a chegar a milhares de repetições: indica mutação completa. O gene FMR1 é “bloqueado” e não há produção da proteína FMRP, desorganizando toda a estrutura cerebral.

Pensando em fertilidade, nosso olhar clínico está voltado para mulheres que apresentam a pré-mutação para síndrome do X frágil. De acordo com estudos científicos, aproximadamente 20% das mulheres portadoras da pré-mutação irão desenvolver falência ovariana precoce associada ao X frágil. Esse quadro é caracterizado por disfunções do ciclo menstrual, reserva ovariana diminuída, menopausa em idade precoce e infertilidade¹. Além disso, os baixos níveis de estrogênio resultantes da doença podem aumentar os riscos para desenvolver doenças cardiovasculares e osteoporose ².

As mulheres que apresentam a pré-mutação do gene FMR1 relacionada à falência ovariana precoce também têm maior predisposição a apresentar quadros depressivos e de ansiedade, distúrbios do sono, e riscos aumentados para depressão pós-parto¹.

Outro ponto que deve ser analisado com cuidado é a possibilidade de transferir a pré-mutação ou a mutação completa para os filhos, sendo indicado aconselhamento genético para o planejamento familiar.

Existem fatores determinantes para o prognóstico individual de cada paciente. O número de repetições CGG é um dos mais importantes. Ao contrário do que se imagina, as maiores repercussões negativas são apresentadas por mulheres que apresentam a pré-mutação média (80-100 repetições) quando comparadas a mulheres que não apresentam pré-mutação (<59), apresentam pré-mutação baixa (59-79) ou alta (>100). Esse dado foi comprovado por um estudo realizado com 948 mulheres³. O histórico familiar também é determinante para o prognóstico de cada caso.

Mulheres que apresentam a pré-mutação devem fazer um acompanhamento com um médico ginecologista especialista em reprodução humana. É aconselhável que seja realizado o exame de cariótipo para X Frágil Citogenético para mapear quantas repetições CGG a mulher possui. As pacientes podem recorrer ao tratamento de fertilização in vitro para aumentar as chances de gravidez e devem optar pelo PGD (Diagnóstico Pré-Implantacional) antes da transferência do embrião, para descartar a possibilidade de mutação completa do gene FMR1 no embrião. Além disso, co-morbidades como osteoporose, hipertensão e risco aumentado para doenças cardiovasculares também devem ser investigados.

 

 

  • Hoyos LR, Thakur M. Fragile X premutation in women: recognizing the health challenges beyond primary ovarian insufficiency. J Assist Reprod Genet. 2017 Mar
  • Chonchaiya W, Nguyen DV, Au J, Campos L, Berry-Kravis EM, Lohse K, et al. Clinical involvement in daughters of men with fragile X-associated tremor ataxia syndrome. Clin Genet. 2010
  • Allen EG, Sullivan AK, Marcus M, Small C, Dominguez C, Epstein MP, et al. Examination of reproductive aging milestones among women who carry the FMR1 premutation. Hum Reprod. 2007

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